半夏的毒性与药理临床研究

【药材名称】：

半夏

【别名】：

地文、守田、羊眼半夏、麻芋果、三步跳、和姑。

【性味归经】：

辛，温；有毒。归脾、胃、肺经。

【主要成分】：

块茎含挥发油，内含主成分为3-乙酰氨基-5-甲基异唑(3-acetoamino-5-methylisooxazole)，丁基乙烯基醚(butyl-ethylene ether)，3-甲基二十烷(3-methyleicosane)，十六碳烯二酸(hexadecylendioic acid)，还有2-氯丙烯酸甲酯(methyl-2-chloropropenoate)，茴香脑(anethole)，苯甲醛(benzaldehyde)，1，5-戊二醇(1,5-pentadiol)，2-甲基吡嗪(2-methylpyrazine)，柠檬醛(ciTCMLIBal)，1-辛烯(1-octene)，β榄香烯(β-elemene)，2-十一烷酮(2-undecanone)，9-十七烷醇(9-heptadecanol)，棕榈酸乙酯(ethylpalmitate)，戊醛肟(pentaldehyde oxime)等60多种成分。还含左旋麻黄碱(ephedrine)，胆碱(choline)，β-谷甾醇(β-ssitosterol)，胡萝卜甙(daucosterol)，尿黑酸(homogentisic acid)，原儿茶醛(protocatechualdehyde)，姜辣烯酮(shogaol)，黄芩甙(baicaline)，黄芩甙元(baicalein)，姜辣醇(gingerol)，1，2，3，4，6-五-O-没食子酰葡萄糖(1,2,3,4,6-penta-Ogalloylglucose)，12,13-环氧-9-羟基十九碳-7，10-二烯酸(12,13-epoxy-9-hydroxynonadeca-7,10-dienoic acid)及基衍生物等。又含以α-及β-氨基丁酸(aminobutyric acid)，天冬氨酸(aspartic acid)为主成分的氨基酸和以钙、铁、铝、镁、锰、铊、磷等为主的无机元素。另含多糖，直链淀粉，半夏蛋白(系1种植物凝集素)和胰蛋白酶抑制剂。

【用法用量】：

内服：煎汤，3-9g；入丸、散。外用：适量，生品研末，水调敷，或用酒、醋调敷。

【功能主治】：

燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结。用于痰多咳喘，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛，呕吐反胃，胸脘痞闷，梅核气；生用外治痈肿痰核。姜半夏多用于降逆止呕。

【药理作用】：

1．镇咳作用：生半夏、姜半夏、姜浸半夏和明矾半夏的煎剂，0.6-1g/kgig或iv，对猫碘液注入胸腔或电刺激喉上神经所致的咳嗽有明显的镇咳作用，且可维持5小时以上。0.6g/kg的镇咳作用接近于可待因lmg/kg的作用。
2．对胰蛋白酶的抑制作用：半夏胰蛋白酶抑制剂只抑制胰蛋白酶对酰胺、酯、血红蛋白和酪蛋白的水解，不能抑制胰凝乳蛋白酶、舒缓激肽释枚酶、枯草杆菌蛋白酶和木瓜蛋白酶对各自底物的水解。抑制剂对猪胰蛋白酶水解酰胺、酯、血红蛋白和酪蛋白的重量抑制比值分别为1：0.71、1：O.88、1：0.71和1：0.71。从化学分子大小的范围看，半夏胰蛋白酶抑制剂应属大分子抑制剂。
3．镇吐和催吐作用：半夏加热炮制或加明矾、姜汁炮制的各种制剂，对去水吗啡、洋地黄、硫酸铜引起的呕吐，都有一定的镇吐作用。上述3种催吐剂的作用机制不同，而半夏都可显示镇吐作用，推测其镇吐作用机制是对呕吐中枢的抑制。
4．抑制腺体分泌的作用：半夏制剂ip，对毛果芸香碱引起的唾液分泌有显着的抑制作用，亦有报道煎剂po时，唾液分泌先增加，后减少。
5．抗生育作用：半夏蛋白1.25mg/ml（在0.9%NaCl中）sc0.2ml对早孕小鼠的抑孕率为50%。结晶半夏蛋白经6M盐酸胍变性后，用分步透析法（即用缓冲液等体积递减稀释变性剂），最终恢复半夏蛋白在生理盐水中平衡，去除变性剂后可以重新天然化，并恢复其原有活力。不同逆转条件的恢复半夏蛋白，对小鼠抗早孕的抑孕率在69-88%之间，仅一种逆转条件为5-8℃者，抑孕率仅36%。利用辣根过氧化物酶标记定位术显示子宫内膜、腺管上皮细胞以及胚胎外胚盘锥体上某些部分细胞团和半夏蛋白有专一性的结合。这些部位很可能就是外源蛋白质一半夏蛋白的抗孕作用部位。如直接将半夏蛋白注入小鼠子宫腔内也表明有抗早孕作用。如果上述结合部位确实是半夏蛋白影响小鼠已着床的子宫内膜和胚胎，产生抗早孕作用，则上述部位也可能起着床识别的作用，因为半夏蛋白不仅能终止小鼠早期妊娠，还有制止兔胚泡着床的效应。半夏蛋白还有很强的抗兔胚泡着床作用，子宫内注射500ug，抗着床率达100%。经半夏蛋白作用后的子宫内膜能使被移植的正常胚泡不着床。在子宫内经半夏蛋白孵育的胚泡移植到同步的假孕子宫，着床率随孵育时间延长而降低。
6．炮制品的药理作用：清半夏（按中国药典85年版制法）水煎液200%浓度26.5ml/kｇ预防给药时，对氯化钡诱发的大鼠室性心律失常有明显的对抗作用（P<0.05）。小鼠ip60ｇ/kｇ对自发活动有明显的影响（P<0.05）。Ip15ｇ/kｇ或30ｇ/kｇ可显着增加戊巴比妥钠阈下催眠剂量的睡眠率（P<0.05）。并有延长戊巴比妥钠睡眠时间的趋势，但无统计学意义。大剂量对电惊厥有轻微的对抗趋势。30ml/kｇ剂量iｇ，可明显抑制（P<0.05）硝酸毛果芸香碱5mｇ/kｇ对唾液的分泌作用。
7．其它作用：
7.1． 降压作用：半夏浸膏对离体哇心和兔心呈抑制作用。Iv对犬、猫和兔有短暂降压作用，具有快速耐受性。煎剂iｇ时小鼠肾上腺皮质功能有轻度刺激作用。若持续给药，能引起功能抑制。
7.2．凝血作用：半夏蛋白也是一种植物凝集素，它与兔红血球有专一的血凝活力，浓度低至每1ml2μg仍有凝集作用。除免红细胞外，对羊、狗、猫、豚鼠、大鼠、小鼠和鸽的红细胞亦有凝集作用。但不凝集人、猴、猪和鸡、鸭、鹅、龟、蟾蜍、鳝的红细胞。半夏蛋白是目前已知的唯一只与甘露糖而不与葡萄糖结合的一种具有凝集素作用的蛋白质。除红细胞外半夏蛋白亦凝集其它细胞，对小鼠脾细胞、人肝癌细胞（QGY7703-3和7402）、艾氏腹水癌和腹水型肝癌细胞均能被半夏蛋白凝集，但它不凝集大鼠附睾和猪大网膜脂肪细胞，虽然它能和这两种细胞结合。提示半夏蛋白的细胞凝集作用不仅具有动物种属专一性并存在细胞类别专一性。
7.3．促细胞分裂作用：半夏蛋白的促细胞分裂作用亦有动物种属专一性，它促使兔外周血淋巴细胞转化，但不促使人外周血淋巴细胞分裂。

【使用注意】：

一切血证及阴虚燥咳、津伤口渴者忌服，孕妇慎服。不宜与乌头类药材同用。

①《本草经集注》：射干为之使。恶皂荚。畏雄黄、生姜、干姜、秦皮、龟甲。反乌头。
②张元素：诸血证及口渴者禁用。孕妇忌之，用生姜则无害。
③《药性论》：忌羊血、海藻、饴糖。柴胡为之使。
④《医学入门》：凡诸血证及自汗，渴者禁用。

半夏使用不当可引起中毒，表现为口舌咽喉痒痛麻木，声音嘶哑，言语不清，流涎，味觉消失，恶心呕吐，胸闷，腹痛腹泻严重者可出现喉头痉挛，呼吸困难，四肢麻痹，血压下降，肝肾功能损害等，最后可因呼吸中枢麻痹而死亡。

【毒性】：

1．浸膏给小鼠腹腔注射半数致死量为13.142g/kg。家兔灌服0.5g/只/日，连服40日，一般情况良好，体重增加；剂量加倍，多数兔有腹泻，半数兔于20日内死亡。小鼠口服各种制剂的混悬液，以死亡为指标，则生半夏毒性最大，次为漂半夏，再次为生姜浸半夏和蒸半夏，白矾半夏最小。前四种给鸽灌胃均能引起呕吐，喂给豚鼠能使其声音嘶哑或失声，白矾半夏则无此副作用。经白矾处理似能解除半夏的毒性。半夏催吐成分不溶或难溶于水，加热可破坏。半夏水溶成分内加入醋酸铅后沉淀的物质中，含有引起蛙及小鼠骨胳肌痉挛的物质，用碱性醋酸铅生成的沉淀中，含有使蛙瞳孔散大的物质，滤液中则含有使蛙产生中枢性及箭毒样肌麻痹的物质。
2．毒性：半夏蛋白质皮下注射对小鼠的LD50为175mg/kg。生半夏及漂、姜浸和蒸半夏混悬剂及生半夏煎剂无上述反应；对小鼠急性毒性以生半夏混悬剂毒性最大，漂、姜浸及蒸制毒性依次降低，矾浸及煎剂毒性最低，因此，半夏的止吐、镇咳成分可溶于热水，而刺激咽喉失音及呕吐等毒性成分难于溶于水，不能因蒸、漂或姜浸破坏，但可被矾浸解除其毒性。生半夏粉（混悬液）0.5g/kg灌胃，连续3天，可促进小鼠胃肠运动，抑制大鼠胃液PGE2的分泌，抑制胃蛋白质酶活性，对胃粘膜损伤较大，而姜矾半夏和姜煮半夏抑制小鼠胃肠运动，对大鼠胃液PGE2的含量及胃蛋白酶活性无明显影响，说明两种姜制半夏的方法可消除生半夏对胃肠粘膜的损作用。生半夏、姜半夏、法半夏10g/kg腹腔注射，连续10天，对小鼠胚胎有毒性，并有致畸作用。
3．半夏对大白鼠妊娠和胚胎的毒性试验表明：生半夏粉9ｇ/kｇiｇ，对妊娠母鼠和胚胎均有非常显着的毒性，而相同剂量的制半夏粉与对照组无显着的差异，但制半夏汤剂30ｇ/kｇ（相当于临床常用量的150倍）能引起孕鼠阴道出血，胚胎早期死亡数增加，胎儿体重显着降低。生半夏汤剂30ｇ/kｇ对大鼠妊娠和胚胎的毒性与制半夏汤剂无差异，说明对妊娠和胚胎产生毒性的成分不因炮制而降低。姜半夏30ｇ/kｇ剂量，可诱发孕小鼠骨髓细胞姐妹染色体交换（SCE）轻微升高，15ｇ/kｇ和9ｇ/kｇ剂量无影响，说明高剂量（相当临床剂量100倍）对DNA可能有一定损伤作用。而3个剂量对胎鼠肝细胞的SCE率均无影响，说明胎盘对姜半夏可能有屏障作用。
4．生半夏浸膏小鼠1次ip的LD50为325mｇ（生药）/kｇ。生半夏混悬液iｇ给药的LD50为42.7±1.27ｇ/kｇ。制半夏混悬液（制半夏按中国药典1985年版方法）iｇ给药，每3小时l次，共5次。总剂量80ｇ/kｇ，观察l周，对小鼠未见任何毒性反应。与同剂量的生半夏组比较，说明炮制用的白矾对生半夏有解毒作用。生半夏汤剂和制半夏汤剂iｇ给于小鼠，每次0.8ml/只，每隔3小时l次，连续给药5次。总剂量为100ｇ/kｇ。观察1周，未见任何毒性反应，表明生半夏制成汤剂后比生半夏混悬液的毒性己大大降低。亚急性毒性和蓄积毒性试验：小鼠100只，均分5组。对照组iｇ常水。生半夏9ｇ/kｇ（＝1/5LD50）组：iｇ30%生半夏混悬液。生半夏4.5ｇ/kｇ（-1/10LD50）组：iｇl5%生半夏混悬液。生半夏2.25ｇ/kｇ（-1/20LD50：iｇ7.5%生半夏混悬液。制半夏9ｇ/kｇ组：iｇ30%制半夏混悬液。每天给药1次，连续3周。结果：制半夏对小鼠体重无影响；而生半夏各组均有显着地抑制小鼠体重增长的作用，随时间和剂量的增加而作用更为显着。制半夏组未见毒性反应，而生半夏各组均有死亡。肝、肾功能虽然与对照组无明显差异，但肾指数（肾重/体重）显然地高于对照组。提示生半夏较长时间给药后引起肾脏代偿性的增大。生半夏长时间给药所引起的中毒靶器官主要是肝肠和肾脏。病理检查，各给药组和对照组比较，均未见明显的病理形态学的改变。

【临床应用】：

①治疗鸡眼：
半夏研末敷于患部。用药前先洗净患处，消毒后用手术刀削去鸡眼的角化组织，呈一凹面，然后放入半夏末，外贴胶布。经5～7天后，鸡眼坏死脱落，生出新生肉芽组织，再过数日即可痊愈。治疗30余例未见复发。
②治疗呕吐：
用姜半夏制成1：1注射液，肌肉注射，每次2毫升。治疗各种呕吐，临床上可代替爱茂尔应用，有人认为其镇吐作用比爱茂尔强两倍多。未发现副作用。
③治疗牙痛：
生半夏1两，捣碎，置于90％酒精3两中，浸泡1日后即可使用。用时以棉球蘸药液塞入龋齿洞中，或涂擦痛牙周围。治疗100余例，95％以上患者均有效果。
④治疗急性乳腺炎：
取生半夏1～2钱，葱白2～3根，共捣烂，揉成团（亦可用生半夏捣细和米饭少许捏成丸），塞于患乳对侧鼻孔，每日2次，每次塞半小时。用于急性乳腺炎早期计72例，多数治疗2～3次见效。
⑤治疗急慢性化脓性中耳炎
生半夏研末溶于米酒或50％酒精中（1份半夏，3份酒精），浸泡24小时以上，取上层澄清液滴耳。用时先用双氧水洗涤外耳道，然后滴入药液数滴，每天1～2次。据10例观察，对急性中耳炎效果较好，一般1～2天见效，1周内可治愈。
⑥治疗疟疾：
生半夏2钱，捣烂置于胶布上。于疟疾发作前3～4小时贴于脐部，可控制发作。
⑦预防和减轻血吸虫病口服锑剂的中毒反应：
口服锑剂治疗血吸虫病过程中，呕吐是常见的毒性反应，往往迫使治疗中断；如于口撮锑剂同时加服法半夏粉与甘草粉，则有预防或减轻中毒反应的作用。每口服锑剂1次，服半夏粉3.2分，生甘草粉4.8分。据12例观察，一般服药期间都能照常工作，精神愉快，食欲正常；仅4例有轻微不适：略感恶心呕吐，或短暂的腹痛或腹泻，均不影响工作。
⑧治疗矽肺：
据144例各期患者的初步观察，对主观症状有不同程度的改善；客观检查除个别病例的血清粘蛋白下降和血矽增高外，其它检查（如X线摄片）尚无明显变化。少数病例对肝功能有不良影响，尿中出现红细胞，故应用时应紧密注意肝肾的毒性反应。用法：用姜半夏口服、肌肉注射或喷雾给药，剂量一般为每日7钱。治疗持续1～10个月不等，大多在3～5个月左右。

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